Immune Responses to Viral Vectors Used in Gene Therapy pdf epub mobi txt 电子书下载 2026

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出版者:Springer Verlag

作者:Lowenstein, Pedro (EDT)/ Ertl, Hildegund (EDT)/ Castro, Maria (EDT)/ Mountz, John (EDT)

出品人:

页数:240

译者:

出版时间:2009-8

价格:$ 145.77

装帧:HRD

isbn号码:9780387287164

丛书系列:

图书标签:

基因治疗
病毒载体
免疫反应
免疫学
病毒学
基因传递
临床试验
安全性
免疫原性
靶向治疗

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具体描述

免疫应答与新型抗病毒策略：从基础机制到临床应用图书简介本书深入探讨了宿主免疫系统对病毒感染和治疗性病毒载体介导的基因递送所产生的复杂应答，重点关注细胞和体液免疫在清除病原体、维持免疫稳态以及可能发生的免疫逃逸机制中的核心作用。全书内容旨在为免疫学家、病毒学家、分子生物学家以及基因治疗领域的临床研究人员提供一个全面、前沿且深入的知识框架。第一部分：病毒感染的免疫基础本部分首先回顾了固有免疫和适应性免疫系统的基本组成与功能，特别是针对病毒感染的初级防御机制。我们将详细解析模式识别受体（PRRs），如Toll样受体（TLRs）和RIG-I样受体（RLRs），如何识别病毒相关分子模式（PAMPs），进而激活下游信号通路，如NF-$kappa$B和IRF通路，诱导生成Ⅰ型和Ⅲ型干扰素（IFNs）及炎症因子。随后，重点章节将深入剖析细胞免疫应答的关键环节。我们系统性地阐述了抗原提呈细胞（APCs）——尤其是树突状细胞（DCs）——如何捕获、处理和提呈病毒抗原。对MHC I类和MHC II类分子的提呈机制进行了细致的生物化学解析，以及如何通过交叉提呈（Cross-presentation）机制激活细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）。CTLs在识别和杀伤受感染细胞中的分子机制，包括穿孔素/颗粒酶途径和Fas/FasL诱导的细胞凋亡，将被详尽阐述。在体液免疫方面，本书详细描述了B细胞活化、浆细胞分化以及记忆B细胞形成的完整过程。我们关注中和性抗体的产生及其对病毒复制和传播的阻断作用，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）在清除病毒颗粒中的贡献。记忆免疫应答的建立和长期保护机制，是评估疫苗效力和免疫持久性的关键所在，也将得到充分论述。第二部分：病毒载体特异性免疫挑战基因治疗的成功在很大程度上依赖于有效且安全的病毒载体系统。本部分聚焦于宿主免疫系统对这些工程化病毒载体的独特反应。我们区分了对结构蛋白和非结构蛋白的免疫反应，以及载体修饰对免疫原性的影响。腺相关病毒（AAV）载体因其低毒性和非整合特性，在基因治疗中占据重要地位。本书将详细分析AAV血清型特异性的预存抗体免疫（Pre-existing Immunity）对基因递送效率的负面影响。研究了针对衣壳蛋白的CTL和体液免疫如何限制治疗窗口，尤其是在高剂量给药或重复给药的场景下。此外，我们探讨了载体在体内分布后，宿主细胞内产生的载体DNA或转录本如何被识别为“异物”，从而诱发IFN反应和炎症通路。腺病毒（AdV）载体和慢病毒（LV）载体作为基因治疗的另一种重要工具，其免疫原性也得到了深入分析。AdV载体的固有免疫激活能力强，其高免疫原性是如何导致载体清除和肝脏毒性的，将被用具体案例说明。对于慢病毒载体，虽然通常被认为免疫原性较低，但其整合到宿主基因组后，整合位点附近的基因表达和内源性逆转录病毒（ERV）样序列的激活可能引发的免疫监视问题，也纳入了讨论范围。第三部分：免疫调控与策略优化理解免疫应答的复杂性是实现安全有效基因治疗的前提。本部分致力于介绍前沿的免疫调节策略，旨在“驯化”免疫系统，以实现对治疗性基因的长期、高水平表达。我们首先关注免疫耐受性的诱导。这包括全身性或局部性的免疫抑制策略，如使用钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司）、mTOR抑制剂或皮质类固醇，以及在动物模型中验证这些方法对AAV载体免疫的长期影响。更具前景的是靶向性免疫调节，例如通过特定的细胞因子阻断剂（如IL-15、IL-7拮抗剂）或共刺激分子阻断剂（如CTLA4-Ig）来精细控制T细胞的活化状态。针对预存抗体问题，我们详述了多种体外预处理和体内清除策略。这包括利用高剂量的免疫球蛋白（IVIG）进行抗体中和，或通过细胞分离技术（如体外血液灌流）暂时降低循环中的中和性抗体滴度。此外，通过结构工程改造病毒衣壳，设计出“免疫逃逸”的变体（Decoy Variants）以规避现有抗体识别，是当前研究的热点，相关设计原则和实验数据将在本章被详细梳理。第四部分：疾病模型与临床转化最后一部分将理论与实践相结合，探讨了在不同疾病模型中（如血友病、遗传性视网膜病变、杜氏肌营养不良症等）免疫反应的特异性表现，并基于前述基础理论，分析了目前已进入临床试验的基因治疗方案中观察到的免疫事件。我们着重分析了在临床试验中出现的剂量限制性毒性事件，如何通过优化载体设计、调整给药方案（如脉冲式给药）和同步进行免疫调节干预来成功应对。此外，长期的免疫监视和功能评估在基因治疗后的重要性被强调，包括对载体特定表位（Epitopes）的T细胞反应的监测，以及对载体基因表达组织特异性的持续验证。本书也展望了未来基于mRNA、重组蛋白或新型非病毒载体技术的免疫兼容性设计方向。本书内容丰富，逻辑严谨，是从事基因治疗前沿研究人员不可或缺的参考手册。