第一章 晶體成核熱力學與動力學基礎1
第一節成核2
第二節成核熱力學3
一、化學勢3
二、結晶途徑與結晶驅動力——過飽和度4
三、成核功與臨界晶核7
第三節成核動力學14
一、經典成核動力學模型14
二、其他成核動力學理論21
第四節奧斯瓦爾德分步規則22
一、定義22
二、理論闡釋22
參考文獻24
第二章 晶體生長與晶體結構27
第一節晶體生長理論27
一、晶體的層生長理論27
二、晶體的階梯狀生長理論29
三、晶體的螺鏇位錯生長理論30
第二節晶麵發育的原理34
一、晶麵生長速率34
二、布拉維法則36
三、居裏-伍爾夫原理37
四、周期鍵鏈理論38
第三節晶體生長的影響因素38
一、過飽和度38
二、溶劑44
三、溫度46
四、雜質47
五、渦流48
六、奧斯瓦爾德熟化48
第四節晶體的結構49
一、點陣、點群、空間群49
二、晶胞54
三、晶係54
第五節晶習55
一、晶習概述56
二、晶習的製備57
三、影響晶習形成的因素60
四、不同晶習對藥物理化性質的影響63
參考文獻65
第三章 藥物多晶型69
第一節多晶型簡介69
一、多晶型的曆史69
二、多晶型的定義70
三、多晶型的命名70
四、藥物多晶型現象70
五、晶型與晶習的區彆71
第二節多晶型的分類72
一、構型多晶型72
二、構象多晶型72
三、堆積多晶型73
第三節多晶型的轉變76
一、單變和互變關係76
二、多晶型轉變的評價78
第四節多晶型對藥物藥學性質的影響82
一、熔點82
二、溶解度83
三、溶齣度83
四、機械特性84
五、化學穩定性84
六、藥動學和藥效學85
第五節多晶型的製備86
一、溶劑結晶法87
二、熔融冷卻結晶92
三、升華結晶93
四、粉碎/研磨結晶94
五、噴霧乾燥法結晶94
六、脫溶劑法結晶95
七、高通量晶型篩選95
第六節多晶型的預測97
一、由結構特徵預測多晶型97
二、計算機技術預測多晶型98
參考文獻98
第四章 水閤物103
第一節水閤物的形成103
第二節水閤物的分類104
一、按化學計量比分類104
二、按結閤方式分類105
第三節藥物水閤物的性質106
一、溶解度107
二、溶齣速率107
三、粉體學性質107
四、機械性質108
五、穩定性110
六、生物利用度111
第四節水閤物的相變112
一、水閤物的二元相圖112
二、水閤物在多元溶劑中的相變113
三、影響水閤物相轉變的因素114
第五節水閤物的製備116
一、溶液結晶法116
二、混懸液法117
三、蒸汽吸附法117
四、冷凍乾燥法118
五、反應沉澱法118
第六節水閤物的錶徵118
一、熱分析法119
二、X-射綫衍射法120
三、傅裏葉轉換紅外光譜法121
四、固態核磁共振法121
五、其他123
參考文獻124
第五章 藥物無定形127
第一節固體無定形態概述127
一、無定形態與晶態的聯係127
二、無定形態與晶態的比較128
三、固體藥物無定形多態現象129
第二節藥物無定形的理化性質131
一、玻璃化轉變132
二、結構弛豫134
三、剛性與脆性134
四、溶解度135
五、溶齣速率136
六、吸濕性137
七、可壓性137
第三節藥物無定形的轉晶138
一、藥物無定形在儲存過程中的轉晶138
二、藥物無定形在溶齣過程中的轉晶139
三、無定形結晶理論140
四、藥物無定形穩定性的影響因素142
五、溶齣過程中的“彈簧-降落傘”現象147
六、凝膠化現象148
第四節固體藥物無定形的製備工藝150
一、溶劑法150
二、研磨法151
三、熔融冷卻法151
四、去溶劑化法151
第五節無定形製劑的研發153
一、藥物無定形的優勢153
二、提高藥物無定形穩定性的方法153
參考文獻156
第六章 藥物共晶162
第一節藥物共晶簡介162
一、共晶的形成原理163
二、共晶與其他晶體形態的比較164
第二節藥物共晶的設計及篩選166
一、共晶的設計依據166
二、共晶的篩選166
第三節藥物共晶的理化性質170
一、熔點170
二、溶解度171
三、溶齣度173
四、穩定性173
五、生物利用度177
六、機械性質178
第四節藥物共晶熱力學179
一、溶度積179
二、溶解度相圖181
三、溶解焓182
四、共晶形成的反應自由能183
五、共晶三相圖184
第五節藥物共晶的動力學187
一、共晶成核動力學187
二、共晶生長動力學189
第六節藥物共晶的製備與錶徵191
一、藥物共晶的製備191
二、藥物共晶的錶徵193
第七節FDA和EMA對共晶的指導原則196
參考文獻198
第七章 藥物共無定形202
第一節藥物共無定形概況202
一、定義與分類202
二、藥物共無定形的形成203
三、Gordon-Taylor方程205
第二節藥物共無定形的製備方法206
一、熔融-驟冷法206
二、溶劑揮發法206
三、球磨法/低溫球磨法207
四、凍乾法207
五、噴霧乾燥技術207
六、影響藥物共無定形形成的主要因素208
第三節藥物共無定形的理化性質208
一、溶解度及過飽和溶齣度208
二、特性溶齣速率209
三、可壓性211
四、穩定性211
第四節藥物共無定形的體內藥代動力學研究213
一、BCS Ⅱ類藥物214
二、BCS Ⅳ類藥物214
參考文獻215
第八章 製劑處方工藝對藥物晶型轉變的影響219
第一節藥物晶型轉變的類型219
一、多晶型轉化219
二、溶劑化物間轉變220
三、共晶-母體轉化或共晶-共晶交換220
四、無定形轉晶221
五、共無定形-晶體轉化或共無定形-共晶轉化221
第二節影響藥物晶型轉變的因素221
一、熱誘導222
二、濕度誘導222
三、溶劑誘導222
四、機械壓力誘導223
第三節製劑處方工藝對藥物晶型轉變的影響224
一、粉碎224
二、製粒224
三、乾燥226
四、壓片229
五、包衣230
第四節製劑開發過程中的晶型檢測231
第五節製劑開發中避免藥物晶型轉變的方法233
一、原料藥晶型的選擇234
二、輔料的選擇234
三、製劑工藝的選擇235
四、包材的選擇235
五、儲存條件的選擇235
參考文獻236
第九章 多晶型藥物仿製藥的研發240
第一節多晶型藥物的粉體學研究241
一、粒度241
二、流動性245
三、壓縮性質247
四、吸濕性與潤濕性247
第二節多晶型藥物仿製藥的體外溶齣度試驗250
一、有區分力溶齣度試驗方法的建立251
二、體外多條溶齣麯綫的比較253
三、生物藥劑學分類係統與溶齣度方法的建立255
第三節多晶型藥物仿製藥的穩定性評價256
一、原料藥的穩定性考察256
二、製劑的穩定性考察257
第四節多晶型藥物仿製藥中多晶型控製方法的製定258
一、製定多晶型檢查項的必要性260
二、原料藥多晶型檢查項的製定261
三、製劑多晶型檢查項的製定261
四、仿製藥中多晶型控製方法的實例分析262
第五節多晶型藥物仿製藥的一緻性評價263
一、工作內容263
二、評價內容264
三、化學仿製藥生物等效性試驗備案範圍266
四、人體生物等效性試驗豁免指導原則266
第六節晶型藥物的專利保護270
一、晶型藥物專利概述271
二、晶型藥物專利申請文件撰寫272
三、晶型專利撰寫的注意事項273
四、藥物晶型專利保護實例分析274
參考文獻276
第十章 藥物晶型的檢測技術與質量控製282
第一節藥物晶型的檢測技術282
一、顯微鏡技術282
二、熱分析技術284
三、X-射綫衍射分析289
四、振動光譜法292
五、固態核磁共振法295
六、其他分析技術297
第二節原料藥及製劑中藥物晶型的質量控製298
一、原料藥及製劑中藥物晶型控製的必要性298
二、藥物質量標準中製定多晶型項目的考慮299
三、原料藥及製劑中晶型質量控製的方法299
四、各國藥典對原料藥及製劑中藥物晶型的控製308
參考文獻314
縮略詞中英文對照319

附錄320
附錄1各國藥典收載的多晶型藥物320
附錄2各國藥典收載的水閤物324
附錄3各國藥典收載的無定形物331
· · · · · · (收起)