Insights into Receptor Function And New Drug Development Targets pdf epub mobi txt 电子书下载 2026

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出版者:Springer Verlag

作者:Conn, M. (EDT)/ Kordon, C. (EDT)/ Christen, Y. (EDT)

出品人:

页数:202

译者:

出版时间:

价格:1228.00 元

装帧:HRD

isbn号码:9783540344469

丛书系列:

图书标签:

受体功能
药物开发
药物靶点
生物化学
分子生物学
药理学
信号转导
疾病机制
新药发现
蛋白质结构

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具体描述

深入剖析细胞信号转导的奥秘：从基础机制到前沿治疗策略聚焦前沿生命科学领域，本书为研究人员、药物化学家和临床医生提供了一部详尽而深刻的参考指南，全面阐述了细胞受体家族的结构、动态调控及其在生理与病理过程中的核心作用。本书旨在超越传统的受体分类，深入挖掘信号通路相互作用的复杂网络，并系统梳理当前利用这些知识进行创新药物研发的最新进展与挑战。第一部分：受体生物学的基础与革新第一章：G蛋白偶联受体（GPCRs）的结构动态与信号转导新范式本章细致入微地剖析了最大的膜蛋白家族——GPCRs 的三维结构特征，重点探讨了配体结合如何诱导构象变化，并精确激活下游信号转导分子。内容覆盖了以下关键领域： 1. 激活机制的精细解析：详细介绍正向、负向和偏性激动剂（PAMs/NAMs）的作用模式，以及它们如何稳定特定的受体活性构象（如Inward-facing, Outward-facing 状态）。 2. 信号转导的“多面性”：深入讨论受体向内化（Internalization）过程，以及偏倚激动（Biased Agonism）在调控不同下游效应因子（如Gαs/i/q/12/13 与 β-arrestins）中的关键地位。我们不仅关注经典的第二信使通路（cAMP, IP3/DAG），更着重阐述 $eta$-arrestin 介导的信号通路在长期适应性反应和非经典信号通路激活中的独特贡献。 3. 受体异聚体与信号放大：系统回顾 GPCRs 形成同源或异源二聚体/多聚体（Oligomerization）的证据，以及这种结构组织如何影响配体亲和力、信号转导效率和受体内化动力学。第二章：酪氨酸激酶受体（RTKs）的激活、交联与级联放大 RTKs 是调控细胞增殖、分化、存活和迁移的核心枢纽。本章侧重于理解其激活的分子事件序列： 1. 配体依赖性二聚化与自磷酸化：详细描述不同配体（如生长因子、细胞因子）如何驱动受体间的配对，并阐明受体间催化活性的相互激活机制。 2. 下游适配蛋白的招募：深入分析 SH2/PTB 结构域的功能，以及这些结构域如何识别磷酸化的酪氨酸残基，从而调募集下游信号分子，如 Grb2/SOS/Ras 通路、PI3K/Akt 途径和 PLC$gamma$ 家族。 3. 信号的调控与反馈抑制：探讨受体内吞、磷酸酶（如 PTPs）对信号的负反馈调控机制，以及这些调控点在癌症发生发展中的失调现象。第三章：离子通道受体与配体门控离子通道 (LGICs) 本部分关注神经科学与免疫学中至关重要的受体类型，它们通过直接改变离子通透性来快速传递信号： 1. GABA、NMDA 和烟碱型乙酰胆碱受体 (nAChRs) 的结构基础：详细介绍这些跨膜蛋白的亚基组成、跨膜片段的排列，以及配体结合口袋的精确位置。 2. 门控机制的物理化学基础：阐述配体结合如何导致通道的构象变化，引发孔道开放或失活。重点讨论快速失活（Desensitization）和去极化诱导的抑制（Inactivation）机制。 3. 变构调控：分析非活性位点（Allosteric Sites）调控的重要性，例如苯二氮䓬类药物对 $ ext{GABA}_{ ext{A}}$ 受体的调控，为设计具有更高选择性和更少副作用的调节剂提供理论基础。第二部分：受体功能失调与疾病机制第四章：信号错导与神经退行性疾病本章将受体功能异常与复杂神经系统疾病联系起来： 1. 阿尔茨海默病 (AD) 中的受体病理学：深入探讨 $ ext{GABA}_{ ext{B}}$ 受体功能障碍、NMDA 受体的过度激活（兴奋性毒性）以及神经营养因子受体（如 $ ext{TrkB}$）信号的衰减在 AD 进展中的角色。 2. 帕金森病 (PD) 中的多巴胺能系统：详细分析 $ ext{D}_1$ 到 $ ext{D}_5$ 多巴胺受体亚型的表达差异、信号偏好性以及它们对基底神经节环路的影响。讨论 $alpha$-突触核蛋白聚集如何干扰受体转运和信号输出。 3. 离子通道病（Channelopathies）：聚焦于钠、钾和钙离子通道遗传性突变如何导致癫痫、心律失常和周期性麻痹等疾病，强调精确的分子定位在理解这些疾病中的价值。第五章：受体驱动的炎症与免疫失调本部分聚焦于免疫系统中的关键信号接收器： 1. Toll 样受体 (TLRs) 与固有免疫：阐述 TLRs（特别是膜上和胞内型）如何识别病原相关分子模式（PAMPs）和危险相关分子模式（DAMPs），激活 $ ext{MyD88}$ 或 $ ext{TRIF}$ 依赖性通路，最终诱导 $ ext{NF-}kappa ext{B}$ 和 $ ext{IRF}$ 家族的激活。 2. 趋化因子受体 (Chemokine Receptors) 在炎症中的作用：详细讨论 $ ext{CCR}5$ 和 $ ext{CXCR}4$ 等 GPCRs 在引导白细胞迁移和组织损伤中的精确调控。探讨异常的趋化因子梯度如何导致慢性炎症和肿瘤微环境的重塑。 3. 细胞因子受体信号传导：分析 $ ext{JAK-STAT}$ 通路在细胞因子介导的免疫应答中的核心地位，重点讨论 $ ext{JAK}$ 激酶的选择性抑制剂在自身免疫病治疗中的潜力。第六章：代谢性受体异常与药物靶点本章关注维持体内稳态的受体系统： 1. 胰岛素和类胰岛素生长因子受体 (IGF-1R)：探讨胰岛素抵抗的分子基础，包括受体底物（IRS）的丝氨酸/苏氨酸磷酸化导致的信号阻断。 2. 核受体家族：系统回顾过氧化物酶体增殖物激活受体 ($ ext{PPARs}$，如 $alpha, delta, gamma$) 在脂质代谢、葡萄糖稳态和炎症中的配体依赖性转录调控机制。讨论法尼醇 X 受体 ($ ext{FXR}$) 在胆汁酸代谢中的调控作用。 3. 肾素-血管紧张素系统 (RAS) 的调控：深入解析 $ ext{AT}_1$ 和 $ ext{AT}_2$ 血管紧张素受体在血压和心血管重塑中的拮抗作用，为心血管药物设计提供靶点依据。第三部分：新型药物开发策略与挑战第七章：从激动剂到调节剂：药物化学的新方向本章聚焦于克服传统小分子药物的局限性，开发更具选择性和功能特异性的配体： 1. 结构生物学驱动的药物设计 (SBDD)：阐述冷冻电镜 (Cryo-EM) 和固态核磁共振 (ssNMR) 如何提供高分辨率的受体-配体复合物结构，从而指导先导化合物的优化。 2. 偏倚配体与功能选择性药物：重点论述如何利用结构信息设计出能选择性激活特定下游信号通路（例如，激活 G 蛋白但不招募 $eta$-arrestin）的 GPCR 调节剂，以期降低副作用。 3. 变构调节剂的设计：探讨正性/负性变构调节剂 (PAMs/NAMs) 在修饰受体对内源性配体敏感性方面的优势，它们通常具有更高的药理学选择性。第八章：前沿治疗技术对受体的应用本章探讨超越传统小分子药物的干预手段： 1. 肽类药物与抗体疗法：讨论使用大分子药物（如单克隆抗体、功能性抗体片段）靶向细胞表面受体的优势与挑战，特别是如何克服血脑屏障的限制。 2. 受体靶向的核酸药物：探讨利用 $ ext{siRNA}$ 或 $ ext{ASO}$ 策略，通过调控受体 $ ext{mRNA}$ 表达水平来治疗过度表达相关疾病（如某些 $ ext{GPCR}$ 相关的神经病变）的前景。 3. PROTACs 与受体降解：深入介绍靶向蛋白降解嵌合体 (PROTACs) 技术如何被用于选择性泛素化并清除致病性受体蛋白（如 $ ext{EGFR}$ 突变体），而非仅仅抑制其活性。第九章：临床转化中的挑战与未来展望本章审视受体研究走向临床应用时必须面对的障碍： 1. 受体多样性与亚型特异性：讨论如何区分高度同源的受体亚型（如 $ ext{Adrenoceptors}$ 或 $ ext{Opioid Receptors}$），并克服靶向特异性药物在跨物种和个体间的差异。 2. 下游信号通路的交叉对话：强调在复杂的细胞环境中，受体信号并非孤立发生，药物干预可能引发不可预见的代偿性通路激活，需要更精密的体内功能分析工具。 3. 个性化药理学：展望利用患者特异性多态性数据来预测药物反应，实现受体靶向药物的精准用药。本书集合了分子生物学、结构生物学、药理学和临床医学的尖端知识，为理解生命的基本调控机制和应对复杂疾病提供了一个全面的、多层次的视角。