Applying Genomic and Proteomic Microarray Technology in Drug Discovery pdf epub mobi txt 电子书下载 2026

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出版者:CRC Pr I Llc

作者:Matson, Robert S.

出品人:

页数:256

译者:

出版时间:2004-12

价格:$ 248.54

装帧:HRD

isbn号码:9780849314698

丛书系列:

图书标签:

基因组学
蛋白质组学
微阵列技术
药物发现
生物技术
分子生物学
基因表达
蛋白质分析
生物信息学
药物研发

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具体描述

Microarrays play an increasingly significant role in drug discovery. Written by a leader in the field, "Applying Genomic and Proteomic Microarray Technology in Drug Discovery" highlights, describes, and evaluates current scientific research using microarray technology in genomic and proteomic applications. The author addresses the drawbacks, helping you avoid unnecessary pitfalls, and provides practical tips on how to employ the technology in drug discovery and development.The book details the commercial landscape, covering the many issues surrounding the future adoption of gene expression and protein microarrays for pharmacogenomic and pharmacoproteomic applications. The author critically assesses those studies that have helped define applications in genomics and proteomics, explains gene expression microarray applications, and examines the utility of the protein microarray. He covers alternative substrates and the preparation of various surface chemistries together with their suitability for immobilization of nucleic acids and proteins. He delineates the mechanics of microarraying including environmental conditions, printer and pin performance, as well as discussion regarding setting up the print run.The book supplies protocols for printing nucleic acids and proteins and an in-depth discussion of other important parameters such as print buffers (inks) and factors influencing print quality. An understanding of the making of a microarray is fundamentally important to those interested in producing 'spotted' arrays and their proper use. As this technology expands in popularity and usefulness, industry experts must grasp the fundamental principles behind it, its strengths, and its limitations. A basic reference for users of microarray technology in drug discovery, this book offers a detailed perspective and insight into the present and future uses of this technology.

精准医疗的黎明：药物研发新范式与未来挑战一、药物发现的百年瓶颈与范式革命自二十世纪初现代药物研发体系建立以来，人类在抗生素、心血管药物以及癌症治疗等领域取得了显著成就。然而，随着“低垂果实”的采摘殆尽，新药研发的成本持续攀升，成功率却不容乐观。传统药物发现模式——主要依赖高通量筛选（HTS）大量化合物库，针对特定靶点进行“一刀切”的筛选——已逐渐显露出局限性。这种模式往往忽略了疾病的复杂性、个体的遗传异质性，导致大量临床前有前景的化合物在临床试验中因疗效不佳或毒副作用而失败，每年耗费数十亿美元。进入二十一世纪，随着人类基因组计划的完成和蛋白质组学研究的深入，我们对疾病分子机制的理解达到了前所未有的深度。这种深度理解正在驱动一场深刻的范式革命：从“广撒网”的经验主义向“精准制导”的分子生物学驱动转变。这场变革的核心在于利用海量、高分辨率的生物数据，以前所未有的精度识别疾病的真正驱动因子，设计具有高度特异性和选择性的干预措施。二、分子组学数据整合：疾病理解的深度挖掘现代药物发现不再仅仅关注单一的酶或受体，而是转向对整个生物系统的动态解析。这依赖于一系列新兴的“组学”技术，它们提供了生物信息学的全景视图。基因组学在疾病建模中的基石作用：基因组学研究，特别是全基因组关联研究（GWAS）和外显子测序，已经识别出数千个与复杂疾病（如糖尿病、阿尔茨海默病和多种癌症）相关的遗传变异位点（SNPs）。这些变异不仅揭示了潜在的致病通路，更重要的是，它们为识别“可成药靶点”提供了强有力的遗传学证据。一个与疾病强烈关联的基因，其编码的蛋白往往比随机选择的靶点更可能在疾病干预中产生有意义的临床效果。然而，挑战在于如何将这些遗传关联转化为具体的、可干预的分子靶点，并理解非编码区变异的功能意义。转录组学与表观遗传学的动态快照：尽管基因组是静态的“蓝图”，但转录组和表观遗传组（如DNA甲基化、组蛋白修饰）则提供了疾病发生发展过程中细胞状态变化的“实时快照”。在肿瘤异质性极高的情况下，仅分析一次性样本不足以捕捉所有关键亚群。因此，单细胞转录组学（scRNA-seq）的兴起，使得研究人员能够以前所未有的分辨率解析肿瘤微环境、免疫细胞浸润模式以及干细胞样群的分子特征。这些数据是理解耐药机制、预测治疗反应和识别新的联合治疗策略的关键信息源。蛋白质组学的验证与功能实现：基因和RNA只是指示灯，蛋白质才是执行生物学功能的分子机器。蛋白质组学，特别是基于质谱（MS）和免疫学的方法，用于量化特定疾病状态下蛋白质的表达水平、翻译后修饰（PTMs）和相互作用网络。PTMs，如磷酸化或泛素化，是细胞信号传导的关键开关。识别疾病状态下特定信号通路中关键激酶的活性变化，是设计更具针对性的小分子抑制剂或抗体药物的直接指征。此外，蛋白质相互作用组学（Interactomics）有助于构建复杂的信号网络图谱，揭示传统上被忽视的“节点”或“桥梁”蛋白，这些蛋白可能成为更具系统性的干预靶点。三、药物研发新前沿：从靶点到个体化治疗组学数据的整合，正在催生几种革命性的药物研发策略： 1. 基于机制的靶点验证与先导化合物优化：传统的HTS筛选往往产生大量假阳性。通过整合组学数据，研发人员可以先利用遗传学或生物标志物数据对靶点进行严格的先验验证。只有那些在人类疾病样本中表达或活性显著异常的分子，才会被纳入后续的筛选和优化流程。这大大提高了早期发现阶段的效率和特异性。例如，识别出特定肿瘤亚型中激活的融合蛋白，可以直接指导开发针对该融合蛋白的高选择性抑制剂。 2. “难以成药”靶点的突破：许多重要的疾病驱动因子（如转录因子、结构蛋白）因缺乏易于结合的疏水性口袋而被认为是“不可成药”靶点。蛋白质组学和结构生物学（如冷冻电镜Cryo-EM）的进步，使得研究人员能够以前所未有的精度解析这些靶点的结合界面。这催生了新型药物形态，如靶向蛋白质降解剂（TPD，如PROTACs），它们通过劫持细胞自身的蛋白酶体系统来消除致病蛋白，而非简单地抑制其活性。TPD的设计严重依赖于对目标蛋白和泛素连接酶E3的结构和相互作用的精确理解。 3. 伴随诊断与生物标志物的开发：药物研发的终极目标是个体化治疗。组学技术是实现这一目标的核心工具。通过识别预测药物反应或毒性的分子特征（生物标志物），可以为患者分组。例如，特定的基因突变可以指示患者对免疫检查点抑制剂的反应潜力；特定的蛋白质表达谱可以预测心血管药物的疗效。伴随诊断的开发，确保了只有最有可能受益的患者才能获得昂贵的治疗，从而提高临床试验的成功率，降低医疗成本，并最小化不必要的副作用。四、面临的严峻挑战与数据整合的未来尽管分子组学技术带来了巨大的希望，但将海量复杂数据转化为临床实践仍面临重大的工程和科学挑战：数据规模与互操作性：组学数据集的规模呈指数级增长（PB级别），对计算基础设施和生物信息学工具提出了极高要求。更重要的是，不同实验室、不同技术平台产生的数据在标准化和互操作性上存在巨大鸿沟，阻碍了跨数据集的整合分析。从相关性到因果性的推断： GWAS等研究提供了强大的相关性证据，但要确定基因变异是否是疾病的直接驱动因素，而不是旁观者效应，需要复杂的因果推断模型和功能验证。这要求将组学数据与复杂的体内外功能实验（如类器官培养、体内基因编辑模型）紧密结合。动态性和时空差异的捕捉：疾病是一个动态过程。当前的技术往往提供单一时间点或单一空间维度的快照。如何整合时序组学数据（如纵向队列研究）和空间组学数据（如组织切片上的分子定位），以重建疾病的演化路径，是当前研究的前沿和难点。结论：新时代的药物发现引擎未来的药物发现将不再是一个线性的、分阶段的过程，而是一个高度迭代、数据驱动的闭环系统。在这个系统中，基因组学提供靶点基础，转录组学和蛋白质组学定义疾病状态和药物作用机制，而先进的计算模型则负责整合所有数据，指导新型分子实体（包括小分子、抗体、细胞疗法和基因疗法）的设计与优化。成功将属于那些能够有效驾驭这些复杂分子信息流，并将其转化为精准、有效的个体化治疗方案的研发实体。这场革命的核心在于对生命系统分子层面的深度解析能力，它预示着一个更高效、更人性化的药物研发时代的到来。