The Ubiquitin-Proteasome System and Disease pdf epub mobi txt 電子書 下載2026

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出版者:

作者:Mayer, R. John (EDT)/ Ciechanover, Aaron J. (EDT)/ Rechsteiner, Martin (EDT)

出品人:

頁數:258

译者:

出版時間:

價格:1919.00元

裝幀:

isbn號碼:9783527314362

叢書系列:

圖書標籤:

• 蛋白質酶體係統
• 泛素
• 蛋白質降解
• 疾病機製
• 細胞生物學
• 分子生物學
• 生物化學
• 信號轉導
• 藥物靶點
• 癌癥

泛素-蛋白酶體係統與疾病 引言：生命的調控核心——蛋白質降解 在生命體的復雜運作中，蛋白質閤成與降解的動態平衡是維持細胞穩態的基石。當蛋白質功能失常、錯誤摺疊或不再需要時，必須高效、精確地將其清除，以防止細胞毒性積纍並確保細胞周期的順利推進。在這個精密的清除機製中，泛素-蛋白酶體係統（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）扮演著無可替代的核心角色。UPS 是一種高度選擇性、可調控的蛋白質降解通路，它不僅是細胞“垃圾處理站”，更是生命活動中諸多關鍵調控過程的“總開關”。 本書將深入探討泛素-蛋白酶體係統這一復雜而迷人的生物學機器。我們將從其基本組成、分子機製入手，逐步揭示其在細胞生命活動中的多維調控作用，並詳細闡述當這一係統發生功能障礙時，如何直接或間接地導緻一係列嚴重的人類疾病。 第一部分：UPS的分子基石與運作機製 第一章：泛素——生命的“死亡標簽” 本章將聚焦於UPS的啓動分子——泛素（Ubiquitin）。我們將追溯泛素的發現曆史，闡述其獨特的分子結構，特彆是C端甘氨酸殘基的活性，以及泛素分子如何通過共價鍵連接到靶蛋白的賴氨酸殘基上。我們將詳細區分單泛素化、寡聚泛素化和多聚泛素化（特彆是K48和K63連接）在細胞信號傳導中的不同功能意義。 第二章：泛素連接酶的層級串聯 UPS的特異性主要由一個三級酶促反應係統決定：泛素激活酶（E1）、泛素結閤酶（E2）和泛素連接酶（E3）。 E1激活酶：能量的“啓動器”：描述E1酶如何利用ATP激活泛素，形成高能硫酯鍵，為後續連接做準備。 E2結閤酶：泛素的“轉運體”：講解E2酶在中介過程中的作用，以及不同E2亞型如何影響連接的效率和泛素鏈的形成模式。 E3連接酶：特異性的“指揮官”：E3酶是UPS係統的“特異性識彆器”，決定瞭哪些蛋白質會被標記降解。本章將詳細分類和解析兩大類E3酶傢族——含真泛素連接酶（如RING Finger、HECT結構域）和非典型E3酶（如RBR傢族），並闡述它們如何通過識彆特定的底物信號（如磷酸化位點、特定序列）來實現對蛋白質降解的精確調控。 第三章：26S蛋白酶體——降解的“執行機構” 被泛素標記的蛋白質最終會被26S蛋白酶體識彆並降解。本章將對蛋白酶體進行全麵解剖。我們將介紹其核心結構：20S核心顆粒（CP）和19S調節顆粒（RP）。 20S核心顆粒：深入探討20S內部的催化機製，包括β亞基上三種關鍵的蛋白酶活性（胰凝乳蛋白酶樣、胰蛋白酶樣和類木瓜蛋白酶樣活性），以及這些活性如何被精確調控。 19S調節顆粒：重點分析19S帽子（或稱ATP酶環）的作用，解釋其如何結閤泛素化底物，利用ATP水解驅動蛋白質的解摺疊和綫性伸入20S核心內部的過程。此外，還將討論泛素肽的釋放與迴收機製。 第二部分：UPS在生理過程中的核心調控 UPS不僅僅是一個簡單的降解係統，它更是生命活動中諸多關鍵路徑的“計時器”和“開關”。 第四章：細胞周期調控與UPS 細胞周期的精確推進依賴於關鍵周期蛋白（如Cyclins和CDK抑製劑）的定時降解。本章將聚焦於CDK（細胞周期蛋白依賴性激酶）的負性調控，詳細闡述SCF復閤體（一種主要的E3連接酶復閤物）和APC/C（後期促進復閤體）如何精確地靶嚮和降解周期蛋白，確保細胞從一個階段順利過渡到下一個階段。 第五章：免疫應答與炎癥調控 在適應性免疫和固有免疫中，UPS對信號轉導通路（如NF-$kappa$B通路）的控製至關重要。我們將探討UPS如何通過靶嚮I$kappa$B（NF-$kappa$B抑製劑）的泛素化來激活關鍵轉錄因子，以及它在T細胞受體信號傳導和MHC分子處理與呈遞中的作用。 第六章：神經可塑性與分子清除 在神經係統中，蛋白質質量控製對於突觸的長期增強（LTP）和長期抑製（LTD）至關重要。本章將分析UPS如何調控突觸後受體的內吞和降解，以及在神經元分化和軸突再生過程中，UPS對關鍵調控蛋白的清除作用。 第三部分：UPS功能障礙與人類疾病 當泛素化標記或蛋白酶體的功能發生失衡——無論是降解效率過高、過低，還是底物識彆錯誤——都會直接引發或促進多種病理過程的發生。 第七章：神經退行性疾病：錯誤蛋白的堆積 帕金森病（PD）、阿爾茨海默病（AD）和亨廷頓病（HD）等神經退行性疾病的共同病理特徵是細胞內齣現異常的蛋白質聚集體。本章將詳細闡述UPS在清除錯誤摺疊或損傷的蛋白質（如$alpha$-突觸核蛋白、Tau蛋白和Huntingtin蛋白）中失能的機製。我們將探討蛋白酶體的活性下降如何導緻毒性蛋白的積纍，以及泛素化修飾本身的缺陷（如某些E3酶的突變）如何加速神經元的死亡。 第八章：癌癥：失控的增殖與凋亡逃逸 UPS在腫瘤發生中具有雙重作用：一方麵，它通過降解腫瘤抑製因子來促進癌變；另一方麵，癌細胞又高度依賴UPS來應對快速增殖帶來的代謝壓力和蛋白質過載。本章將重點分析： 關鍵腫瘤抑製蛋白（如p53、p21）的異常泛素化降解機製，涉及MDM2等E3連接酶。 細胞周期調控蛋白在癌癥中降解受阻導緻的失控增殖。 蛋白酶體抑製劑作為有效的抗癌藥物（如硼替佐米）的作用靶點和臨床應用原理。 第九章：免疫係統與炎癥性疾病 UPS的失調與自身免疫性疾病和慢性炎癥密切相關。本章將討論UPS如何影響T細胞的活化和調節性T細胞（Tregs）的功能，以及在類風濕性關節炎和係統性紅斑狼瘡等疾病中，異常的NF-$kappa$B信號激活或細胞凋亡缺陷如何加劇病理過程。 第十章：代謝性疾病與UPS 胰島素信號傳導通路對葡萄糖穩態至關重要，而UPS在其中也發揮著精細的調控作用。本章將探討UPS如何影響胰島素受體底物（IRS）的降解，以及在肥胖和2型糖尿病中，UPS係統如何響應營養過剩信號，並導緻胰島素抵抗的發生。此外，還將涉及UPS在脂肪酸代謝和脂滴形成中的作用。 結論：靶嚮UPS的未來治療策略 本書的最後將展望針對UPS係統進行乾預的治療潛力。從蛋白酶體抑製劑到泛素化酶調節劑，再到模擬或阻斷特定泛素鏈形成的新型小分子，我們將梳理當前研發的熱點和挑戰，旨在為理解和治療涉及蛋白質穩態失衡的復雜疾病提供新的視角和工具。

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